了解免疫治療

如何為癌症患者帶來新希望

Provide highly applicable and competitive solutions for the special market.

認識癌症免疫治療

人體免疫系統簡介

人體有一套自我防衛機制,稱為免疫系統,由多種與人體免疫相關的細胞所扮演,無時不刻的保護我們不受外來病菌的侵襲。免疫系統依其功能分工合作,執行非特異性及特異性的防衛功能。非特異性免疫反應就是對致病原較沒有專一性,例如由細菌引起的發炎反應,就由白血球,巨噬細胞負責。而特異性免疫反應就像經過特殊訓練的特種部隊,能產生專一性的對抗,由活化的B細胞分泌抗體及T細胞實體參與防衛作用;而T細胞更可辨識及消滅變性或癌化的細胞。免疫系統就像一支具有攻擊能力的軍隊,透過層層把關,辦別進入體內的外來物或突變的癌細胞,進而啟動防禦機轉,對抗吞噬消滅入侵者,以達到預防疾病,維持身體的健康平衡。

什麼是免疫治療

雖然身體的免疫反應,如T細胞可以辨別癌細胞進而殲滅。但是研究發現,腫瘤細胞會分一些激素與細胞傳遞物質,躲過免疫系統,甚至是抑制啟動,腫瘤細胞就會不斷複製增生擴散。所以藉由恢復及活化免疫系統,重新識別癌細胞,對抗殺死癌細胞的方法就是免疫治療。

免疫治療與傳統相比的限制與契機

免疫治療只識別、攻擊與消滅癌細胞,不會影響到其他正常的細胞,因此副作用發生率較低,比較沒有傳統化療的不適,也沒有特定的癌別限制。再者,可以與其他的治療方式,如化療,標靶藥物併用,增加治療的效果,並可維持較長的時間,提高存活率。但是,目前免疫治療尚在研究起步階段,治療反應率只有大約30%-40%,時間耗費較長,過程中也要嚴密監測因免疫機制過度反應引發的副作用:例如腸胃道的腹瀉反應、疲倦,噁心無力..等。如果有自體免疫疾病者,就不適用此療法。

免疫治療可以透過多種不同方式進行,目前常見有:

癌症疫苗

藉由啟動免疫系統以攻擊癌細胞,例如預防子宮頸癌、肛門癌、咽喉癌等癌症的HPV疫苗和B肝疫苗。

免疫檢查點抑制劑

這幾年最廣為人知的免疫治療。人體內的T細胞上有許多所謂的「免疫檢查點」(PD-1蛋白質,CTLA-4)可調控免疫反應的強弱,防止因為反應過於強烈而破壞體內的健康細胞。而癌細胞上也有PD-L1/PDL-2蛋白質,會與免疫檢查點結合,使T細胞無法偵測與攻擊癌細胞。

免疫檢查點抑制藥物,就是阻斷CTLA-4與抗原呈現細胞受體或PD-1與PDL-1蛋白的結合,打開免疫系統的「煞車點」,使T細胞重新可辨識出體內的癌細胞,加以攻擊消滅。

細胞治療

抽取病患自身的血液或癌細胞切片後,透過體外培養免疫細胞的方式,再將大量的免疫細胞回輸到病患體內以攻擊癌細胞。以下為目前常用的三種方式:

NK細胞(自然殺手細胞)

NK細胞回輸可以提升免疫力,具有治療和預防腫瘤的雙重功效。

DC細胞(樹突狀細胞)

高專一性,可針對具備腫瘤特異抗原的癌細胞進行毒殺剿滅。

T細胞

即是”嵌合抗原受體 T細胞療法” (CAR-T),這是一種新興且具有發展性的方式。從病人的血液中分離出T細胞,在表面嵌合一種特異抗原受體後再輸入回患者體內。

免疫系統在對抗癌症的過程中,須藉由樹突細胞將腫瘤的抗原傳遞給T細胞,並透過特殊訊號的傳遞使T細胞被活化,進而能辨識出體內的癌細胞,加以攻擊消滅。

免疫系統的抗癌過程
  1. 癌細胞在凋亡過程中,釋放出特定的腫瘤抗原。
  2. 樹突細胞接觸腫瘤抗原後,將抗原呈現在身上。
  3. 樹突細胞開始訓練T細胞,透過特殊訊號的傳遞,使T細胞學會辨識腫瘤、並且活化。
  4. 訓練有素的T細胞進入血管,開始巡邏工作。
  5. T細胞逮到腫瘤抗原,經由受器與癌細胞接合,啟動毒殺攻擊。

不過,就像汽車靠油門與煞車來調控速度,我們的T細胞上也有許多類似煞車器的分子(所謂的「免疫檢查點」)可調控自身免疫反應的強弱。當「煞車器」被過度活化,就像免疫大軍被鎖鏈綑綁住,反而會削弱T細胞對腫瘤的偵測與攻擊能力。

2018年諾貝爾醫學獎的得主,艾利森與本庶佑博士,分別找到了「CTLA-4」、「PD-1」兩個免疫檢查點,進而製造出能阻斷其活化的藥物,使T細胞「不再踩煞車」,恢復對癌症的攻擊力。

雖然免疫治療帶來新契機,但是並非對所有的癌症都有好的療效。因此,科學家正致力於合併治療的相關研究,期待藉由各藥物的特性,能有相輔相成的效果,同時也是近來免疫治療發展的新趨勢。據臨床實驗證實,放、化療會促進癌細胞釋放新抗原(neo-antigens),就可以提升免疫殺手T細胞對癌細胞的辨識度。研究結果,免疫細胞治療合併傳統化療,相較單純接受化學治療者,癌症控制率高達近9成,且整體存活期也增加4成。甚至有臨床實驗證實,如果再加上血管新生抑制劑,就可間接改變腫瘤環境,增進免疫調控力,而達到加倍的療效。

免疫檢查點抑制劑在各癌別的應用

我適合做免疫治療嗎

適合做免疫治療的癌症種類與分期

免疫治療最早適用於治療黑色素瘤,最著名的例子是2015年,高齡91歲的前美國總統卡特(Jimmy Carter),因為肝臟的黑色素腫瘤轉移到大腦,在接受手術切除後,合併使用免疫治療藥物,四個月後腦部腫瘤全部消失。在過去,黑色素瘤的治療效果不佳,預後也很差,自此整體治療效果已經大為改觀。爾後,一位復發兩次的白血病童,經過細胞療法已經存活超過10年。目前除了黑色素瘤、白血病之外,還有非小細胞肺癌、典型何杰金氏淋巴癌、泌尿道上皮癌、頭頸部鱗狀細胞癌、腎細胞癌、肝癌、胃癌、和乳癌中的三陰性乳癌等。都有使用免疫與化學治療的合併療法。但是治療效果則不一,有些仍在臨床實驗階段。

癌友身體對免疫治療的反應率標準

如果有免疫功能不全疾病者,則視為禁忌。自2019年健保有條件開放給付癌症免疫藥物之後,主要適應症為經過化療、標靶治療都無效已無藥可用的病人。且除了肝、腎、心肺功能、體能(ECOG)等都必須符合各癌別的規定條件外,還須檢驗PDL1免疫蛋白表現量是否達到檢測規定數值。在接受治療後,必須定期監測各功能數值,及每12週依影像檢查結果,評估是否具有療效,以決定繼續或停止。

療程要做多久

「免疫檢查點抑制劑(Immune check point inhibitor)」一般療程是每3週1 次,依照健保給付規定,用藥12週後至少評估一次療效,若疾病惡化(PD)或出現中、重度或危及生命之藥物不良反應者,即應停止用藥。但若治療有反應,健保可以繼續給付,每12週檢附報告申請,最長達兩年的時間。也就是通常其療程,大約是1-2年。再追蹤觀察是否復發或已穩定狀態。

台灣已核准上市的免疫檢查點抑制劑與適應症

類型

藥物

適應症(各種癌症有不同的治療資格條件)

PD-1

Nivolumab

保疾伏(Opdivo)

* 無法切除或轉移性黑色素瘤

* 黑色素瘤之輔助治療

* 非小細胞肺癌

* 惡性肋膜間皮瘤

* 腎細胞癌

* 頭頸部鱗狀細胞癌

* 典型何杰金氏淋巴瘤

* 泌尿道上皮癌

* 胃癌、胃食道癌或食道腺癌

* 肝細胞癌

* 轉移性MSI-H(dMMR)大腸直腸癌

* 食道鱗狀細胞癌

* 食道癌或胃食道癌切除的輔助治療

Pembrolizumab

吉舒達(Keytruda)

* 無法切除或轉移性黑色素瘤

* 非小細胞肺癌

* 典型何杰金氏淋巴瘤

* 頭頸部鱗狀細胞癌

* 泌尿道上皮癌

* 胃癌

* 原發性縱隔腔B細胞淋巴瘤

* MSI-H(dMMR)實體腫瘤(含大腸直腸癌)

* 肝細胞癌

* 子宮頸癌

* 腎細胞癌

* 子宮內膜癌

* 食道癌

* 三陰性乳癌

* TMB-H實體腫瘤

PD-L1

Atezolizumab

癌自癒(Tecentriq)

* 局部晚期或轉移性泌尿道上皮癌

* 非小細胞肺癌

* 小細胞肺癌

* 三陰性乳癌

* 肝細胞癌

Avelumab

百穩益(Bavencio)

* 轉移性默克細胞癌

* 晚期腎細胞癌

* 局部晚期或轉移性泌尿道上皮癌之維持療法

Durvalumab

抑癌寧(Imfinzi)

* 局部晚期非小細胞肺癌

* 小細胞肺癌

* 膽道癌

CTLA-4

Ipilimumab

益伏(Yervoy)

* 無法切除或轉移性黑色素瘤

* 晚期腎細胞癌

* MSI-H(dMMR)實體腫瘤(含大腸直腸癌)

* 肝細胞癌

* 轉移性或復發性非小細胞肺癌

* 惡性肋膜間皮瘤

* 食道癌

各癌別健保給付規定與條件限制

健保為了將錢花在刀口上,因此對於所費不貲的免疫檢查點抑制劑有不少給付限制,但這些都是為了找出真的已無藥可治,以及最能獲益於治療的病患。截至 2022 年6月有給付的藥物有「Atezolizumab、Nivolumab、Pembrolizumab及Avelumab」這四個,並且也有限制給付的適應症。

使用免疫治療後 副作用的處置與照護

皮膚症狀

免疫治療最常見(30%-50%),且最早出現的症狀,治療後2-3週左右可能會出現。建議使用保濕液或潤膚乳液、局部冰敷、指甲剪短避免抓傷,避免太緊衣物,避免泡熱水,室溫保持通風涼爽,並注意防曬。需要時會以抗組織胺、類固醇治療或藥物調整。

腸胃道及腹瀉症狀

第二常見的症狀(30%),大約治療後6週左右可能會出現。建議飲食調整,例如:避免高纖維、含乳糖類、高油脂、刺激性食物(辣椒、咖啡、酒)、禁生食,適當補充水分,保持口腔清潔衛生。除了症狀治療、也會以類固醇治療、安排檢查或藥物調整。

肝臟症狀

較少見的症狀低於10%,大約治療後8-12周左右出現,需觀察是否出現疲憊、嗜睡、黃疸、茶色尿,必要時會以類固醇治療或藥物調整。建議要充分休息、勿熬夜、勿食用中草藥。醫師也會定期監測肝功能變化。

內分泌症狀

免疫治療較少見的症狀,需觀察是否出現疲憊、頭痛、情緒或行為改變等非同平常的徵象。除了症狀治療、類固醇治療、補充荷爾蒙外,也可能照會內分泌專科醫師或藥物調整。建議避免吃刺激性食物(咖啡、 菸酒)、放鬆心情、預防跌倒。

肺部症狀

免疫治療較少見的症狀,發生率低於5%以下。一旦發生可能會有生命危險,所以必須特別注意,例如:上呼吸道感染、持續咳嗽且多為乾咳、甚至呼吸困難等。建議要減少日常費力活動。

QA集錦

癌症免疫新藥將自108年4月1日上午8時起生效給付。由於癌症免疫療法是經由提升病人免疫系統,之後再由免疫系統去攻擊癌細胞,抑制癌症擴散或延遲惡化。因此,若病人自身的免疫系統有缺陷,就不適合接受癌症免疫治療。

民眾可在健保全球資訊網查詢「癌症免疫藥品名額使用資訊」與「癌症免疫藥品核准給付情形」。

目前健保收載之給付的癌症免疫新藥有4種:Atezolizumab、Nivolumab、Pembrolizumab及Avelumab」這四種,並且有限制給付的適應症,可參考網站的「免疫治療在各癌別應用」專區。

為讓較多人可獲得給付,健保規劃每位病人每個適應症限給付一種免疫檢查點抑制劑且不得互換,治療期間亦不可合併申報該適應症之標靶藥物,那免疫新藥使用無效後或給付時程期滿後則不再給付該適應症相關之標靶藥物。

一般療程是每3週1 次,依照健保給付規定,用藥12週後至少評估一次療效,若疾病惡化(PD)或出現中、重度或危及生命之藥物不良反應者,即應停止用藥。但若治療有反應,健保可以繼續給付,每12週檢附報告申請,最長達兩年的時間。

由於癌症免疫療法是經由提升病人免疫系統,之後再由免疫系統去攻擊癌細胞,抑制癌症擴散或延遲惡化。因此,若病人自身的免疫系統有缺陷,就不適合接受癌症免疫治療。

考量癌症免疫藥品常見的副作用(可參考網站的「免疫治療在各癌別應用」專區內的副作用處置與照護),為維護病人用藥安全,因此限制使用的病人必須具備基本的心肺與肝腎功能,以免使用癌症免疫新藥未獲得利益,反受其害。

健保署參採病理專家及醫學會建議,參考癌症免疫藥品之樞紐臨床試驗結果,發現病人生物標記(PD-L1)高表現量者預期有較佳之藥品反應率。另外亦參考鄰近國家韓國之作法,故此,為提升癌症免疫藥品的效益,健保藥物共同擬訂會議決定給付癌症免疫藥品,並以病人生物標記(PD-L1)高表現或有表現者為優先。

當出現疾病惡化(PD)或出現中、重度或危及生命之藥物不良反應,抑或其他因素,經專業醫療評估必須停止用藥。或者病患結束治療、未通過續用申請、暫停用藥超過原事前審查核定日起24 週期限或達給付時程期限時,就應停止用藥。

免疫治療的費用會依藥物種類、治療次數、病人的身高體重的差異而有所不同。大約平均每一次的費用10萬以上。

免疫合併療法目前沒有健保給付。依照健保給付最新規定,目前給付9種癌別。每位病人每個適應症限給付一種免疫檢查點抑制劑且不得互換,治療期間亦不可合併申報該適應症之標靶藥物,無效後或給付時程期滿後則不再給付該適應症相關之標靶藥物。

資料來源:衛生福利部中央健康保險署

公益夥伴:羅氏大藥廠
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